第27回日本川崎病研究会

1. 第19回川崎病全国調査成績－患者数２年間で２万人突破－
Results of the 19th nationwide survey on Kawasaki disease －Reported more than 20,000 patients during the 2 years－

屋代真弓　上原里程大木いずみ中村好一柳川　洋 (自治医科大学公衆衛生学)
川崎富作 (日本川崎病研究センター)
Mayumi Yashiro Ritei Uehara Izumji Oki Yosikazu Nakamura Hiroshi Yanagawa (Department of Public Health，Jichi Medical University)
Tomisaku Kawasaki (Japan Kawasaki Disease Research Center)

【目的】最近2年間の川崎病の疫学特性を明らかにし、過去のデータとの比較により原因究明に役立てる。
【方法】第19回川崎病全国調査は2005年1月1日～2006年12月31日の2年間に小児科を併設する100床以上の病院および小児科のみを標榜する100床未満の専門病院(2，183カ所)を受診した川崎病初診患者を対象に郵送により実施した。調査内容は、氏名(イニシァル)、市町村名、性、生年月日、初診年月日、診断の確実度、同胞、再発、ガンマグロブリン治療、心障害等の項目のほか、ステロイド投与療法の詳細、BCG接種部位の発赤痂皮形成の有無を追加項目とした。
【結果】回収率は70.7％、患者報告数は20，475人(2005年10，041人、2006年10，434人)で男女比は1.39で男が多かった。0-4歳人口10万対罹患率は2005年は181.0、2006年は188.1であり、両年ともに1986年の大流行時(176.8)を超えるものとなった。年齢別では3歳未満の若年齢が66.0％を占めていたが、5歳以上の高年齢も12.3％を占めていた。診断の確実度は定型例82.1％、不定型例3.5％、容疑例14.3％であった。同胞例は1.3％、再発例は3.7％、心障害(急性期)は12.9％、心障害(後遺症)は3.8％であった。両親の川崎病既往歴ありは0.5％、死亡は2人(男2人、0.01％)であった。ガンマグロブリンの使用頻度は86.0％であり、追加治療として全体の14.0％がガンマグロブリン投与を、3.9％がステロイド投与を受けていた。追加項目のステロイド投与療法の詳細では、全体の2.5％がパルス療法、パルス以外が2.1％であった。また、BCG接種部位の発赤痂皮形成は37.8％に認めた。
【考察】患者数、罹患率ともにここ数年明らかに増加し続けている。研究会では詳細な最終集計結果を発表する予定である。

2. 第19回川崎病全国調査における心障害・心後遺症
Cardiac lesions and sequelae of Kawasaki disease: from the results of the 19th nationwide survey， 2005-2006.

中村好一　屋代真弓上原里程大木いずみ柳川　洋 (自治医科大学公衆衛生学教室)
Yosikazu Nakamura Mayumi Yashiro Ritei Uehara Izumji Oki Hiroshi Yanagawa (Department of Public Health， Jichi Medical University)

【目的】第19回川崎病全国調査における心障害（急性期）及び心後遺症（1か月以降）の状況を明らかにする。
【方法】2005年及び2006年の患者を対象とした全国調査結果を集計する。
【結果】報告患者20，475人のうち急性期に心障害ありと報告された者は2，650人（12.9％）で、その内訳は巨大瘤71人（0.34％）、動脈瘤305人（1.49％）、拡大2，065人（10.1％）、狭窄5人（0.02％）、心筋梗塞3人（0.01％）、弁膜症385人（1.88％）であった。1か月以降の心後遺症は780人（3.8％）で報告され、内訳は巨大瘤71人（0.34％）、動脈瘤212人（1.04％）、拡大417人（2.04％）、狭窄12人（0.06％）、心筋梗塞3人（0.01％）、弁膜症84人（0.41％）であった。急性期の心障害例の割合は第15回調査（1997-98）が20.1％、第16回調査（1999-2000）18.1％、第17回調査（2001-02）16.2％、第18回調査（2003-04）13.6％であった。一方、心後遺症の割合は第15回調査が7.0％、第16回調査5.9％、第17回調査5.0％、第18回調査4.4％であった。急性期の心障害、心後遺症共に近年になるほど割合は低下していた。１か月以降の冠動脈拡大は4.43→3.40→3.13→2.51→2.04(%)、冠動脈瘤は1.97→1.87→1.36→1.32→1.04（％）と減少傾向が見られたのに対し、巨大冠動脈瘤は0.52→0.40→0.29→0.36→0.34（％）と拡大や瘤ほどの低下傾向は認められなかった。
【考察】心障害や心後遺症の割合の低下の背景に、診断及び治療法の進歩及びその普及が存在すると考えられる。

3. 川崎病急性期患児の便中スーパー抗原遺伝子の検討
Detection of superantigen genes in the stool of patients with Kawasaki disease

末永智浩　鈴木啓之渋田昌一武内　崇吉川徳茂 (和歌山県立医科大学小児科学教室) 　
南　孝臣 (社会保険紀南綜合病院小児科)
Tomohiro Suenaga Hiroyuki Suzuki Shouichi Shibuta Takashi Takeuchi Norishige Ysohikawa (Department of Pediatrics， Wakayama medical univercity)
Takaomi Minami (Department of Pediatrics， Kinan General Hospital)

【緒言】我々は、以前に川崎病(KD)急性期の末梢血リンパ球Ｔ細胞レセプターレパートリーを分析し、Vβ2, Vβ6が有意に活性化されていることを見出し、溶連菌由来のスーパー抗原(SAg)の一つである発熱性外毒素タイプＣ(SPE-C)のKD発症への関与の可能性を報告した（Pediatr Res 53:403-410, 2003）。しかし、KD患児からSAgが検出された報告はなく、KD発症におけるSAgの関与については未解決のままである。今回、我々はKD急性期患児の便から抽出した全DNAを用いてSAg遺伝子の有無を検索し、SAgのKD発症への関与の可能性について抗原因子から検討した。
【対象と方法】当院に入院したKD患児60例の入院後初回の便をKD群とし、同時期に来院した健康小児24例および熱性疾患小児19例の合計43例の便を対照群とした。市販のキット（キアゲン社製 QIAamp DNA Stool Mini Kit）を用いて便から全DNAを抽出した。検討したSAg遺伝子は、過去にKDとの関連が報告されたSPE-C, SPE-A, TSST-1およびこれらと同様にVβ2に特異性を有するSPE-Gの4種類である。これら4種のSAg遺伝子について特異的プライマーを用いてPCR法で検索した。
【結果】4種類のSAgのうち少なくとも一つのSAg遺伝子が検出されたのは、KD群60例中34例(35/60=58.3%)、対照群43例中18例(18/43=41.9%)であった (p=0.1133)。個々のSAg遺伝子については、SPE-CはKD群（16/60=26.7%）に対し対照群(7/43=16.3%)でp値は0.2394、SPE-AはKD群（7/60=11.7%）に対し対照群(1/43=2.3%)でp値は0.1347、TSST-1はKD群（9/60=15%）に対し対照群(5/43=11.6%)でp値は0.7733、SPE-GはKD群(26/60=43.3%)、対照群(9/43=20.9%)で、有意差(p=0.0211)を認めた。また、2種以上のSAg遺伝子が検出されたのは対照群(4/43=9.3%)に対し、KD群では(17/60=28.3%)で、KD群は有意に高頻度であった(p=0.0247)。
【まとめ】KD患児の急性期の便からは対照群の便よりも高頻度にSAg遺伝子が検出された。

4. MMP遺伝子多型と川崎病患者における冠動脈合併症との関連
Genetic analysis of MMP gene polymorphisms in patients with Kawasaki disease

池田和幸　井原健二山口賢一郎宗内　淳原　寿郎 (九州大学小児科)
大野拓郎 (九州厚生年金病院小児科)
水野由美 (福岡市立こども病院・感染症センター)
Kazuyuki Ikeda Kenji Ihara Kenichiro Yamaguchi Jun Muneuchi Toshiro Hara (Department of Pediatrics， Graduate School of Medical Sciences， Kyushu University)
Takuro Ohno (The Department of Pediatrics， Kyushu Kouseinenkin Hospital)
Yumi Mizuno (Fukuoka Children's Hospital and Medical Center for Infectious Disease)

【目的】冠動脈合併症(CAL)との関連が報告されているMMP-3， 9遺伝子に加えてMMP-2， 12， 13遺伝子とCALの関連を解析する。
【方法】対象は川崎病患者136名(CAL(＋) 44名、CAL(－) 92名)、健常対照175名で、各MMP遺伝子のfunctional SNPs(MMP-2 －735C＞T， MMP-3 －1612 5A/6A， MMP-9 －1562C＞T， MMP-12 －82A＞G， MMP-13 －77A＞G)とCAL形成との関連を解析した。MMP-13遺伝子についてはプロモーター領域のハプロタイプ頻度を3群間で比較した。genotypingにはPCR-RFLP法もしくはTaqMan real-time PCR法を用いた。
【結果】MMP-13 －77A＞G多型のA allele頻度がCAL(－)に比較しCAL(＋)で有意に高かった（P＜0.01）。また、GC haplotype頻度がCAL(＋)とCAL(－)間で有意差を認めた(P＝0.015)。他のMMP遺伝子とCAL形成との間には関連がなかった。
【考察】MMP-13 －77A＞G多型のA alleleはG alleleに比較して転写活性が高いことが報告されていることから、MMP13遺伝子多型はCAL形成を規定する遺伝学的背景因子の１つである可能性が示唆された。

5. 川崎病の遺伝子多型について
Polymorphisms which influence susceptibility to Kawasaki disease

松原知代　竹川剛史古川　漸 (山口大学大学院医学系研究科小児科学分野)
Chisato Shimizu Hiroko Shike Jane C. Burns (Pediatrics, UCSD School of Medicine)
Caroline M. Nievergelt Nicholas J. Schork (Molecular and Experimental Medicine, Scripps Genomic Medicine, Scripps Health and The Scripps Research Institute)
赤木禎治 (岡山大学医学部歯学部附属病院循環器疾患治療部)
藤本　保 (大分こども病院小児科)
Tomoyo Matsubara Tsuyoshi Takegawa Susumu Furukawa (Department of Pediarics, Yamaguchi University Graduate School of Medicine)　　
Chisato Shimizu Hiroko Shike (Pediatrics, UCSD School of Medicine)
Caroline M. Nievergelt Nicholas J. Schork (Molecular and Experimental Medicine, Scripps Genomic Medicine, Scripps Health and The Scripps Research Institute)
Teiji Akagi (Cardiac Care Unit, Okayama University Hospital)
Tamotsu Fujimoto (Pediatrics, Oita Children's Hospital) Jane C. Burns (Pediatrics, UCSD School of Medicine)

川崎病は高炎症性サイトカインにより引き起こされる全身性炎症反応症候群の１つである。罹患率に人種差があることや家族例がみられることなどから、発症に素因の関与が考えられる。疾患感受性遺伝子を同定するために、ケースコントロール法と伝達不平衡解析法を用いてSNPを解析した。
【対象および方法】対象は日本人川崎病既往児204例（78例は両親のサンプルもあり）と川崎病既往のない成人324例（コントロール）である。末梢血または口腔粘膜からDNAを採取し、PCRを用いたSNP-specific oligonucleotide-hybridization method (Roche Molecular Systems)で、免疫および循環器系に関与する76遺伝子152多型について解析した。アメリカ合衆国の川崎病既往児と両親49組　(Bayesian Analysis of Population Structure; BAPS)も加え、ケースコントロールと伝達不平衡解析法の両者で遺伝子関連解析を行った（UNPHASE）。両親の遺伝子がヘテロ型である率が5％未満の場合は、解析から除外した。
【結果】コントロールと有意差（p＜0.05）をみとめたのは7遺伝子8多型だった。それらは酵素、レセプター、サイトカイン、Ｔリンパ球に関与する遺伝子である。　
【まとめ】今回の解析で得られた多型は、炎症性サイトカイン、Ｔリンパ球活性化および血管のリモデリングに関与する。川崎病血管炎の発症に関わる因子と考えられる。